Jornal Médico - Empagliflozina na prevenção de risco e eventos cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2

No âmbito das XX Jornadas HTA e Risco Cardiovascular (RCV) de Matosinhos, o especialista em Medicina Interna e Farmacologia Clínica, Jorge Polónia, discutiu o papel da empagliflozina, tendo em conta as mudanças no tratamento do doente com diabetes tipo 2 (DT2) e doença cardiovascular (DCV). Ciente de que a DT2 “deixou de ser uma doença exclusivamente da Endocrinologia”, tem como principal causa de morte as DCV e acomete fatalmente 52% destes indivíduos, o médico alerta para o facto de “existirem muitos medicamentos para a diabetes, com várias vantagens e inconvenientes, mas nenhum ter reduzido o RCV”. Apesar de haver uma relação linear entre HbA1C e RCV (pelo que controlar a glicémia com segurança nos doentes com DT2 permite diminuir as complicações microvasculares) nenhum dos medicamentos antidiabéticos (AD) clássicos mostrou que a redução da HbA1C resultasse em benefício cardiovascular. Os benefícios cardiovasculares da metformina não parecem resultar do controlo glicémico, mas de outros efeitos protetores. Perante este “vazio”, Jorge Polónia aborda alguns dos principais estudos sobre medicamentos com potencial capacidade de inverter esta situação. Neste universo de tratamentos da diabetes, o especialista refere três classes: os inibidores DPP-4 (iDPP-4), os agonistas GLP-1 (AgGLP-1) e os inibidores SGLT-2 (iSGLT-2) – todos com baixo risco de hipoglicémia. Os primeiros, embora sejam bem tolerados, seguros e eficientes na diminuição dos níveis de glicose no sangue, não apresentaram nenhum benefício cardiovascular adicional (SAVOR, EXAMINE, TECOS, CAROLINA, CARMELINA). Já as outras duas classes, AgGLP-1 e iSGLT-2, mostraram ser “superiores aos iDPP-4 na redução de eventos cardiovasculares”. Os AgGLP-1, que aumentam a secreção de insulina e reduzem o glucagon e os níveis plasmáticos de glicose, demonstraram vantagens cardiovasculares (LEADER, SUSTAIN 6, HARMONY, REWIND), em particular nos casos em que está presente excesso de peso e/ou doença aterosclerótica por poderem reduzir o peso de forma significativa e a pressão arterial sistólica, mostrando apenas um ligeiro aumento da frequência cardíaca. Alguns dos fármacos desta classe diminuíram a morte cardiovascular e o enfarte do miocárdio não fatal; o liraglutido diminuiu a morte total e cardiovascular e o semaglutido e o dulaglutido diminuíram o risco de AVC não fatal. Todavia, “nenhum foi capaz de reduzir hospitalizações por insuficiência cardíaca (IC)”, esclarece o especialista. Relativamente a este aspeto, Jorge Polónia diferencia a IC no caso particular da diabetes, reconhecendo que “os mecanismos fisiopatogénicos da IC e a sua expressão na diabetes não são exatamente iguais aos do não diabético”, em parte devido à desregulação glicosídica e, por outro lado, porque há muitas vezes IC subclínica, presente na isquemia silenciosa e cardiopatia diabética. Quanto aos iSGLT-2, cuja atuação passa por bloquear o cotransporte de glicose a nível do tubo proximal, impedindo cerca de 90% da sua reabsorção e estimulando o efeito glicosúrico, observaram-se os seguintes benefícios potenciais: mecanismo independente da insulina, diminuição da hemoglobina glicada (HbA1C) e da glicemia (tanto em jejum, com a pós-prandial) e, com maior impacto, redução de peso, da uricemia e da pressão arterial (PA). A descida de 3 a 4 mm de mercúrio em 24h, com a vantagem de não haver aumento de frequência cardíaca (ao contrário do que acontece com vasodilatadores clássicos), atribui-lhe uma mais valia de cardioproteção. Por estes motivos, e de acordo com os dados de investigação, Jorge Polónia salienta o papel dos iSGLT-2 em relação aos AgGLP-1 no respeitante à redução da IC e as suas complicações. Como refere, apesar de nos benefícios para a morte cardiovascular apresentarem apenas uma “tendência para serem melhores do que os AnGLP-1”, os iSGLT-2 são “os únicos que melhoram a condição de IC”. Dentro do grupo dos iSGLT-2, Jorge Polónia incide sobre os estudos EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, que analisaram os fármacos empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina, respetivamente, os quais mostraram um efeito de classe relativamente à proteção cardiovascular “pelo menos positiva”, existindo menor hospitalização por IC e redução de morte cardiovascular, e à proteção renal. Relativo a este último aspeto, resultados de análises subsequentes permitiram verificar uma redução significativa do agravamento da doença renal em cerca de 38%. O especialista destaca estes dados afirmando que já não se trata apenas de uma questão cardíaca, ao haver um impacto na “componente renal na nefropatia diabética”, para a qual os tratamentos antidiabéticos não eram eficientes. Mais recente, uma meta-análise de setembro deste ano mostrou esta mais valia da classe na função renal na diálise e transplantação, na insuficiência renal terminal e na perda renal. Apesar de o início do tratamento com iSGLT-2 não estar indicado para taxas de filtração glomerular (TGF) inferiores a 60 ml/min e a sua suspensão ser aconselhada quando a TGF é inferior a 45 ml/min, a manutenção é possível até este valor de 45 ml/min desde que seja bem tolerado. Na perspetiva de Jorge Polónia, “há uma porta aberta mesmo para os doentes com algum grau de comprometimento da função renal” já que, de acordo com uma meta-análise, os efeitos demonstrados a nível renal e cardíaco podem ocorrer até para TGF mais baixas. Voltando ao âmbito cardiovascular, no que concerne à mortalidade global e à mortalidade cardiovascular, os benefícios ocorrem sobretudo com o recurso à empagliflozina, que começa logo a atuar a nível da redução de eventos ateroscleróticos numa primeira fase. Este antidiabético tem “efeitos particularmente evidentes em doentes com IC ou com disfunção ventricular assintomática, mas também em doentes sem IC e sem evento CV prévio”, melhorando vários fatores de risco cardiovascular (excesso ponderal, hipertensão arterial, hiperuricemia, perfil lipídico, entre outros). Em comparação com outros antidiabéticos no controlo glicémico, nomeadamente a sitagliptina, a empagliflozina verifica vantagem sobretudo na melhoria a nível de glicemia pós-prandial em doses máximas, para além de uma ligeira redução da HbA1C. Em relação à metformina, o efeito é semelhante nas duas variáveis. Quanto ao peso, enquanto a metformina tem um efeito discreto, a empagliflozina redu-lo de forma significativa, chegando a atingir uma diferença de três a quatro quilos em alguns doentes, dependendo do valor basal. Considerando esta diminuição de peso muito importante uma vez que a maior parte dos doentes diabéticos é obesa, Jorge Polónia refere que esta redução tem “características especiais” pois não se deve exclusivamente à perda de água, mas é obtido também “à custa de adiposidade visceral, que é um target de risco” – este efeito verifica-se com a empagliflozina e, principalmente, quando é associada à metformina. Desse modo, Jorge Polónia assegura que “o ganho deste fármaco nos fatores de risco, na IC e na DCV vai obrigar a mudar o algoritmo de intervenção”. Se em 2003 a metformina era considerada a primeira e quase única linha nos doentes com diabetes, atualmente já se coloca a hipótese de outros tratamentos. Por possuir absorção fácil, longa semivida, excreção mista (renal e fecal), boa tolerabilidade (quase sem interações medicamentosas conhecidas), sem metabolitos ativos, com baixo risco de hipoglicémia e controlo glicémico semelhante aos outros antidiabéticos orais, a empagliflozina está indicada no tratamento da diabetes em regime de toma única diária nas doses de 10mg ou 25mg, seja em medicamento único, seja em associação à metformina, “que agora existe em dose fixa”. No que toca às indicações, a empagliflozina é utilizada, respeitando as TGF, quando a HbA1C não está controlada sob metformina, com ou sem associação a outra classe de fármacos, quando a metformina é intolerada, quando a HbA1C está controlada sob metformina e iDPP-4, mas existe tensão arterial alta e/ou excesso de peso e/ou hiperuricemia e/ou DCV e/ou risco de IC, ou quando existe (risco para) IC, com ou sem HbA1C controlada sob qualquer terapêutica antidiabética (à exceção de iSGLT-2). Apesar de ainda não se conseguir explicar totalmente os mecanismos por detrás dos benefícios cardiovasculares dos iSGLT-2 e da empagliflozina, a comunidade científica supõe que sejam multifatoriais. Não obstante o desconhecimento, este fármaco demonstrou (EMPA-REG OUTCOME), a longo prazo (3,1 anos), um “resultado impressionante” de redução do risco relativo de 14% do primeiro endpoint (morte cardiovascular e enfarte não fatal e AVC não fatal), de 38% da morte cardiovascular, de 32% da mortalidade global e de 35% da hospitalização por IC. Por nunca ter sido demonstrado anteriormente e por “a precocidade do efeito ser um ganho notável e significativo”, Jorge Polónia salienta que a empagliflozina representa “uma arma nova que não deixa de ser importante”.

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