Jornal Médico - Keytruda da MSD continua a demonstrar benefícios na sobrevivência global em doentes com carcinoma urotelial avançado

A MSD anunciou resultados atualizados do ensaio clínico de fase 3 KEYNOTE-045 – para avaliar keytruda (pembrolizumab), a terapêutica anti-PD-1 da companhia, em doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado com progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platino (após progressão com platino). Dados atualizados revelam que num período médio de seguimento de 22,5 meses, keytruda continua a demonstrar uma sobrevivência global (Overall Survival - OS) benéfica sobre as opções dos investigadores de paclitaxel, docetaxel, ou vinflunina como segunda linha terapêutica, após progressão com platinos, independente da expressão de PD-L1 (HR, 0.70 [95% CI, 0.57-0.86], p=0.0003). Os resultados foram apresentados no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) no passado dia 10 de setembro, em Madrid, Espanha. “Estes dados apresentados no ESMO fornecem mais informação e uma melhor compreensão no uso de keytruda como escolha de segunda linha do tratamento do carcinoma urotelial avançado e demonstra uma vantagem da sobrevivência global com keytruda em comparação com a quimioterapia clássica com vinflunina, docetaxel ou paclitaxel que constituem a prática clínica comum no tratamento desta doença, disse o professor Ronald de Wit, líder do grupo de Terapia Experimental Sistemática de Cancros Urogenitais, do Erasmus MC Cancer Institute. “Para os doentes tratados previamente com platinos e após progressão a essa terapêutica, estes resultados também são encorajadores uma vez que mostram benefícios na sobrevivência global independente da expressão de PD-L1 ou de qualquer das opções de quimioterapia utilizadas.” “Com quase dois anos de seguimento, estes resultados de fase 3 continuam a revelar benefícios na sobrevivência global com keytruda em doentes com carcinoma urotelial avançado em que a doença progrediu após tratamento prévio” afirmou o vice-presidente sénior e diretor da área terapêutica e coordenador de desenvolvimento tardio oncológico dos Laboratórios de Investigação da MSD, Roger Dansey, acrescentado que “estamos satisfeitos, dada a recente aprovação de KEYTRUDA na União Europeia, mais doentes têm agora disponível uma importante opção de tratamento”. Atualmente, a MSD tem também o maior programa clínico de imunoncologia para o cancro da bexiga com 29 ensaios clínicos em curso que envolvem keytruda, tanto em monoterapia como em combinação. Dados de segunda linha após insuficiência de platina, KEYNOTE-045 O KEYNOTE-045 é um ensaio clínico aberto, aleatorizado, de fase 3 que compara keytruda com quimioterapia escolhida pelos investigadores (paclitaxel, docetaxel ou vinflunina) em doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado com progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platinos. O estudo terminou precocemente após uma análise interina previamente planeada ter demonstrado uma OS significativamente mais longa com keytruda em comparação com quimioterapia (mediana de seguimento 14,1 meses). A eficácia foi avaliada no estudo geral de população (n=542), assim como em doentes com expressão de PD-L1 – definida como pontuação positiva combinada de 10 ou mais (CPS >10) (braço de keytruda: n=74/270; braço de quimioterapia; n=90/272) (mais detalhes sobre o estudo são fornecidos abaixo). Os dados apresentados no ESMO (Abstract #LBA37_PR) incluíram quatro meses de seguimento adicional (data dos últimos dados, maio19, 2017; seguimento de 22,5 meses) e continuaram a demonstrar uma OS superior e mais vantajosa com keytruda em comparação com quimioterapia na configuração de segunda linha independente da expressão de PD-L1. Na população total do ensaio, os resultados mostram uma redução de 30% no risco de morte com keytruda (HR, 0.70 [95% CI, 0.57-0.86], p=0.0003), a média de OS foi de 10,3 meses com keytruda (95% CI, 8.0-12.3) e de 7,4 meses com quimioterapia (95% CI, 6.3-8.3), e a taxa de OS aos 18 meses foi de 33,2% com keytruda em comparação com 19,7% com quimioterapia. O estudo da OS baseada na expressão de PD-L1 mostra uma redução de 42% no risco de morte com keytruda (HR, 0.58 [95% CI, 0.39-0.86], p=0.0029) em doentes cujos tumores expressam PD-L1 (CPS >10), a média de OS foi de 8,0 meses com keytruda (95% CI, 5.0-12.3) e de 5,2 meses com quimioterapia (95% CI, 4.2-7.5), e a taxa de OS a 18 meses foi de 30% com keytruda em comparação com 16,9 % com quimioterapia. Não houve diferença significativa na sobrevivência livre de progressão (PFS) entre os braços de tratamento no estudo geral de população (HR, 0.96 [95% CI, 0.79-1.16], p=0.32). A mediana de PFS foi de 2,1 meses com keytruda (95% CI, 2.0-2.2) e de 3,3 meses com quimioterapia (95% CI, 2.4-3.5); a PFS a 18 meses foi de 15,3% com keytruda em comparação com 4,8 com quimioterapia. Em doentes cujos tumores expressam PD-L1 (CPS >10), a média de PFS foi de 2,1 meses com keytruda (95% CI, 1.9-2.1) e de 3,2 meses com quimioterapia (95% CI, 2.2-3.5); a PFS a 18 meses foi de 16,3% com keytruda em comparação com 5,3% com quimioterapia (HR, 0.93 [95% CI, 0.65-1.33], p=0.32). A análise dos endpoints secundários mostrou que a taxa geral de resposta (ORR) quase duplicou com keytruda em comparação com a quimioterapia na população total do ensaio, com uma ORR de 21,1% no braço de keytruda (taxa de resposta completa de 7,8% e taxa de respostas parciais de 13,3%) e 11% no braço de quimioterapia (Respostas completas de 2,9% e respostas parciais de 8,1%). O tempo médio de resposta foi de 2,1 meses em ambos os braços de tratamento; 57,9% das respostas no braço de keytruda estavam em curso no momento do estudo em comparação com 20% no braço de quimioterapia. A mediana da duração da resposta em doentes com respostas parciais ou completas ainda não tinha sido alcançada no braço de keytruda no momento da análise (1.6+ a 24.6+) com 67% de respostas a decorrer a 12 meses (cálculo a partir da curva de Kaplan-Meier); no braço de quimioterapia, a média de duração da resposta foi de 4,4 meses (1.4+ a 24.0+) com 35% de respostas a decorrer a 12 meses (cálculo a partir da curva de Kaplan-Meier). Em doentes cujos tumores expressam PD-L1, a ORR foi de 20,3% no braço de keytruda (respostas completas de 6,8% e respostas parciais de 13,5%) e de 6,7% no braço de quimioterapia (respostas completas de 2,2% e respostas parciais de 4,4%. O tempo médio de resposta foi de 2,0 meses no braço de keytruda e de 2,1 meses no braço de quimioterapia; 73,3% das respostas no braço de keytruda estavam a decorrer no momento do estudo em comparação com 33,3% no braço de quimioterapia. A mediana de duração da resposta em doentes com respostas parciais ou completas ainda não tinha sido alcançada no braço de keytruda no momento da análise (1.6+ a 23.5+) com 77,0% das respostas a decorrer a 12 meses (cálculo a partir da curva de Kaplan-Meier); no braço de quimioterapia, a mediana de duração da resposta foi de 4,4 meses (1.5+ a 20.8+) com 40% das respostas a decorrer a 12 meses (cálculo a partir da curva de Kaplan-Meier). Um segundo resumo que inclui o estudo de um subgrupo do KEYNOTE-045 (Abstract #851PD) também foi aceite como poster durante a ESMO e fornece uma visão de maior alcance sobre as vantagens na OS com keytruda em comparação com quimioterapia. A análise retrospetiva mostrou uma redução de 27% no risco de morte versus paclitaxel (HR, 0.73 [95% CI, 0.55-0.96]), uma redução de 21% no risco de morte versus docetaxel (HR, 0.79 [95% CI, 0.59-1.07]), e uma redução de 35% no risco de morte versus vinflunina (HR, 0.65 [95% CI, 0.49-0.87]). Não foi observada diferença estatística significativa na PFS entre keytruda e cada um dos agentes da quimioterapia. A análise dos endpoints secundários demonstrou uma ORR de 11,9%, 6%, e 17,2% com paclitaxel, docetaxel, e vinflunina, respetivamente, comparando com 21,1% no braço de keytruda. O perfil de segurança de keytruda foi consistente com aquilo que tinha sido observado em estudos anteriores. Os eventos adversos relacionados com o tratamento (Treatment-related adverse events -TRAEs) de qualquer grau ocorreram em 62% no braço de keytruda e em 90,6% no braço de quimioterapia. TRAEs de grau 3 ocorreram em 16,5 por e em 50,2% dos doentes de KEYTRUDA e de quimioterapia, respetivamente. Eventos imuno relacionados ocorreram em 19,5% dos doentes no braço de keytruda e 7,5% no braço de quimioterapia. A taxa de descontinuação relacionada com eventos adversos relacionados com o tratamento foi de 7,1% em doentes no braço de keytruda e de 12,5% dos doentes no braço de quimioterapia. Mortes devido a eventos adversos relacionados com o tratamento ocorreram em quatro doentes tratados com keytruda, um doente tratado com paclitaxel, e três doentes tratados com vinflunina.

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