Jornal Médico - Baixar o LDL-C e diminuir o risco cardiovascular: eficácia e segurança da terapêutica com inclisiran

Na reta final do congresso da ESC, a Novartis organizou um simpósio, com o título de “Strategies to reach LDL-C goals in patients with high ou very high CV risk – what´s new from inclisiran”, cujo painel de oradores apresentou as opções terapêuticas e estratégias clínicas que permitem o alcance de níveis de LDL-C clinicamente aceitáveis e consequente redução do risco cardiovascular. O primeiro orador, Johan Wouter Jukema, cardiologista e presidente da “Leiden Vascular Medicine” Leiden University Medical Center em Amsterdão, centrou-se nas decisões terapêuticas e respetivo uso apropriado das guidelines na gestão clínica dos doentes e da doença cardiovascular. Seguido pelo cardiologista R. Scott Wright, da Mayo Clinic em Rochester nos EUA, que apresentou dados da eficácia e segurança a longo prazo associados à utilização de inclisiran. Por fim, Kausik Ray, diretor do Imperial Center of CVD Prevention e Cardiologista no Imperial College London, apresentou o potencial benefício que modelos de abordagem populacional poderão trazer para a gestão dos doentes de alto e muito alto risco CV, terminando com o programa VICTORION, que nos “providenciará evidência científica do efeito de inclisiran na diminuição dos níveis de LDL-C e dos outcomes cardiovasculares”. Decisão terapêutica na redução dos níveis de LDL-C e do risco cardiovascular Johan Wouter Jukema começou com a avaliação da diminuição de colesterol, e como as guidelines podem auxiliar na gestão de dislipidemias e na redução consequente do risco cardiovascular (CV). Em termos práticos, deve-se determinar a categoria de risco CV dos doentes, de modo a corresponder aos respetivos níveis alvo de colesterol-LDL (LDL-C), como se pode verificar no gráfico apresentado: O especialista referiu as consideradas “terapias tradicionais”, como é o caso das estatinas, ezetimiba (um inibidor da absorção do colesterol) ou os sequestradores de ácidos bilares. Relativamente às terapêuticas mais recentes, com a pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) como alvo, estas incluem os anticorpos monoclonais alirocumab e evolocumab, e a molécula de siRNA, o inclisiran, que inibe a produção da PCSK9. Adicionalmente, referiu o ácido bempedóico e eicosapentaenoico. “É importante a diminuição dos valores de LDL-C até níveis que se traduzam numa redução do risco cardiovascular, aliás por cada mmol/L de LDL-C que se reduz temos 22% de redução relativa do risco de um evento cardiovascular”, referiu o especialista. Esta redução do risco de um evento cardiovascular é independente dos valores de baseline de LDL-C e de risco cardiovascular. Após a apresentação de um caso clínico de uma doente de muito alto risco CV, com participação por votação da audiência presente, foram apresentadas as percentagens de redução de LDL-C por terapêutica, sendo os fármacos que inibem a PCSK9 (siRNA e anticorpos monoclonais), quando adicionados a estatinas de alta intensidade, com ou sem ezetimiba, os que conferem uma maior redução. Segurança a longo-prazo e eficácia do inclisiran O inclisiran é uma molécula de RNA de interferência (siRNA) de primeira classe com a proteína PCSK9 hepática como alvo, resultando na redução da concentração de LDL-C. Esta molécula é recomendada numa dose de 284 mg administrada por injeção subcutânea nos dias 1 e 90, e após, a cada 6 meses. A aprovação em mais de 60 países resultou de resultados de ensaios clínicos (ORION-9, -10 e -11), em 1833 doentes tratados com inclisiran durante 18 meses. Esta molécula atua especificamente no fígado, prevenindo a produção da proteína PCSK9, responsável pelo aumento dos níveis de colesterol. Ao prevenir a sua produção, resulta na redução dos níveis de LDL-C na corrente sanguínea. R. Scott Wright prosseguiu com referência aos ensaios que levaram à aprovação de inclisiran, ORION-92, -103 e -113, e apresentação dos doentes que foram incluídos em cada um dos ensaios. Na análise agrupada4 dos três estudos, os resultados mostraram uma resposta durável e sustentada na diminuição dos níveis de LDL-C na população tratada com inclisiran (ITT), “com uma redução média de LDL-C de 51%”, destacou o especialista. No estudo ORION-35, os resultados de eficácia e segurança a longo prazo de inclisiran confirmaram-se, com uma redução média por 4 anos de 44,2% dos níveis de LDL-C, nos doentes que mantiveram a terapêutica a cada 6 meses, ao longo de 4 anos. Em termos de segurança, uma análise agrupada dos estudos ORION foi realizada, que incluiu cerca de 3576 doentes tratados com inclisiran e 1968 doentes tratados com placebo. Na análise de eventos hepáticos, musculares, glicémicos e renais resultantes do tratamento, estes foram semelhantes ao placebo. A análise de eventos CV major mostrou que houve uma diminuição numérica destes eventos com inclisiran, quando comparado com placebo, o que é um sinal positivo para os estudos de outcomes em curso. “Em resumo, todos estes resultados suportam a segurança a longo termo da utilização de inclisiran em doentes com elevado risco cardiovascular.” Saúde Pública e o Programa VICTORION “Globalmente, temos 18 milhões de mortes associadas a doenças cardiovasculares e na Europa temos cerca de 22 milhões de pessoas a viver com doença cardiovascular aterosclerótica”, iniciou assim a sua apresentação Kausik Ray. Como membro da World Heart Federation Cholesterol Road Map 2022, o cardiologista apresentou os objetivos desta associação, destacando a importância da implementação de abordagens ao nível do sistema, dirigidas especificamente a indivíduos com risco elevado. A doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) resulta do tempo de exposição a elevados níveis de colesterol, que originará um aumento de placa aterosclerótica e consequente ocorrência de um evento cardiovascular. “Isto dá-nos uma janela de tempo” de ação, em que devemos considerar 3 variáveis (sistema de saúde, clínico e doente) que devem funcionar como uma equipa, de modo a prevenir e diminuir o risco de um evento cardiovascular, destacando-se a importância da não adesão à terapêutica por parte do doente ou uma intensificação da terapêutica inapropriada por parte do clínico. Em termos de intervenção terapêutica, o cardiologista referiu o inclisiran, nomeadamente a sua resposta terapêutica sustentada ao longo de 6 meses na redução dos níveis de LDL-C. Numa análise preditiva realizada nos doentes com DCVA dos estudos clínicos ORION-10 e ORION-11, o cardiologista referiu que, com a utilização “de inclisiran como terapêutica é esperada a redução do risco relativo a 10 anos em 28% e em 7% o risco absoluto” de eventos cardiovasculares (Ray KK, Abstract #O060, EAS 2023) e através da simulação do impacto de inclisiran numa população de 500.000 doentes com DCVA, foi demonstrado que uma intervenção ao nível do sistema poderia evitar 31 000 primeiros eventos CV. Para terminar, o especialista reforçou a aterosclerose como sendo uma “das doenças que mais mata, em todos os estádios da sua evolução” e concluiu afirmando que “grandes desafios requerem novas soluções”, adicionando que uma intervenção com inclisiran ao nível do sistema de saúde, em adição às estatinas, poderia trazer benefícios significativos para a saúde pública. O programa VICTORION, a decorrer, providenciará evidência adicional do efeito de inclisiran na diminuição dos níveis de LDL-C e nos outcomes cardiovasculares, que se encontram a ser avaliados nos ensaios ORION-4 (NCT03705234) e VICTORION-2 PREVENT (NCT05030428). Referências: 1. Furtado RHM, Giugliano RP. What Lessons Have We Learned and What Remains to be Clarified for PCSK9 Inhibitors? A Review of FOURIER and ODYSSEY Outcomes Trials. Cardiol Ther 2020;9(1):59–73. 2. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–30. 3. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020;382(16):1507–19. 4. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2021;77(9):1182–93. 5. Ray KK, Troquay RPT, Visseren FLJ, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11(2):109–19. 6. Ray KK, Ference BA, Séverin T, et al. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022. Glob Heart 2022;17(1):75.

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