Jornal Médico - Peter Openshaw: “Muitos dos conceitos básicos do RSV foram aprendidos com o modelo animal”

O insucesso na proteção imunológica da vacina formalina inativada – a primeira candidata vacinal contra o vírus sincicial respiratório (RSV) – suscitou o desenvolvimento de vários estudos de interação hospedeiro-patogénio com vista a compreensão da patologia pulmonar e resposta imunitária despoletada pela infeção por RSV. Este foi o tema que Peter Openshaw levou à Key lecture intitulada “RSV – from mice to older adults”, no âmbito da 7.ª conferência “RSVVW'23 - A Global Conference on Novel RSV Preventive and Therapeutic Interventions", que teve lugar em Lisboa. Na sua palestra, o especialista em Imunologia Pulmonar no Imperial College London, Londres, Reino Unido, destacou o importante papel que o desenvolvimento do modelo de ratinho (BALBc) teve nestes estudos. Em primeiro lugar, os estudos de infeção com RSV de ratinhos BALBc imunizados revelaram variação na resposta genética e imunitária, observando-se “uma resposta imunitária aumentada com grande variação nas proporções celulares, que surgem sequencialmente no tempo e que contribuem para diferentes outcomes de infeção”. Em particular, “houve uma forte resposta de linfócitos T citotóxicos que, embora eliminasse o vírus, aumentava a patologia pulmonar nos ratinhos infetados por RSV”. Por outro lado, “a imunização prévia por determinadas proteínas do RSV, como a proteína M2, também aumentava a doença grave aquando da exposição ao vírus, observando-se uma resposta por linfócitos T citotóxicos muito forte, aumento de eosinófilos e ausência de anticorpos neutralizantes”. Adicionalmente, os estudos com modelo animal revelaram que a idade com que ocorre a primeira infeção viral determina o padrão de doença mediada por linfócitos T durante a reinfeção na idade adulta. Como explicou Peter Openshaw, “o priming neonatal produziu perda de peso mais grave e aumento do recrutamento de células inflamatórias (incluindo células T helper e eosinófilos) durante a reinfeção, enquanto o atraso no priming na primeira infeção levou a uma maior produção de interferão (INF) gama e doença menos grave durante a reinfeção”. Assim, estes resultados “sugerem que o ambiente do pulmão neonatal é um dos principais determinantes da produção de citocinas e dos padrões de doença na vida adulta”. Estudos de interação hospedeiro-patogénio foram também realizados para avaliação de vacinas candidatas RSV recombinantes (rRSV) com expressão de citocinas Th1 (IFN-gama) ou Th2 (IL-4). Sobre isto, o preletor referiu que “embora o priming com qualquer vetor recombinante tenha reduzido a carga viral durante a exposição-desafio RSV, a perda de peso acentuada e o influxo pulmonar aumentado de células T CD8+ específicas do RSV foram observados após o desafio em BALBc imunizados com rRSV/IFN-gama”. Por outro lado, “os BALBc primed rRSV/IL-4 foram protegidos contra perda de peso durante o desafio secundário, mas mostraram eosinofilia das vias aéreas”. Assim, “a imunização dire[1]cionada para o aumento das respostas Th1 reduz a carga viral, mas não é necessariamente protetora contra a doença”. Contrariando a expectativa, “as respostas enviesadas para Th2 foram mais benéficas, mas também influenciaram os efeitos patológicos do desafio viral heterólogo”. Apesar da replicação viral ser necessária ao desencadeamento de resposta, “a carga viral está apenas indiretamente relacionada com a gravidade da doença”. Peter Openshaw realçou também a importância da mucosa no processo inflamatório, frisando que “em resposta a fatores ambientais, as células imunitárias residentes na mucosa respiratória (principalmente os macrófagos alveolares e células dendríticas) sinalizam outras células imunes, movendo-se este infiltrado celular através da mucosa em fases posteriores da infeção”. Foi ainda enfatizada a possibilidade de usar o modelo de ratinho para avaliar os eventos sequenciais durante a infeção pelo vírus RSV, sublinhando-se que “inicialmente é importante a via INF, o histórico de infeção e, no centro de todas as respostas, a replicação viral”. Em termos de resolução e convalescença, “qualquer um dos estudos enfatizou a importância das células T no estágio inicial da doença”. Com toda a experiência obtida no modelo animal, e com o objetivo de contribuir para o estudo e compreensão da doença por RSV em humanos, foram desenvolvidos estudos controlados de infeção RSV em adultos, cujos resultados revelaram que “a fase inicial de eclipse, com carga viral muito baixa, determina se um indivíduo será infetado devido ao vírus” e que “a exposição ao vírus não resulta necessariamente em sintomas de infeção”. Sobre as causas dessa variabilidade, o palestrante afirmou que “a resposta precoce à exposição por RSV ao nível da mucosa evita o desenvolvimento de doença”. A idade avançada é aqui um factor crucial, na medida em que “a presença de células senescentes nos teci[1]dos aumenta o processo inflamatório”. Neste sentido, o especialista mencionou que está em curso o estudo INFLAMMAGE, que avalia as alterações clínicas e inflamatórias em voluntários idosos. Numa última reflexão, Peter Openshaw afirmou que “muitos dos conceitos básicos da doença foram aprendidos com o modelo de ratinho”, e terminou dizendo que “os estudos mostram que os modelos de ratinhos recapitulam de perto as condições inflamatórias humanas, pelo que são importantes no estudo das patologias humanas”.

Terceiro espaço

Mais lidas